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                      全基因組關聯分析(GWAS)

                      目    錄
                      • 產品介紹
                      • 常見問題
                      • 經典案例
                      • 結果展示

                      背景簡介 

                       GWAS(Genome-wide association study),即全基因組關聯分析,是指在人類全基因組范圍內找出存在的序列變異,即單核苷酸多態性(SNP),從中篩選出與疾病相關的SNPs。全基因組關聯研究是一種檢測特定物種中不同個體間的全部或大部分基因,從而了解不同個體間的基因變化有多大的一種方法。不同的變化帶來不同的性狀,如各種疾病的不同。在人類中,這種技術發現了特定基因與疾病的關聯,如被稱為年齡相關性黃斑變性的眼部疾病和糖尿病。

                      技術優勢 

                      多種關聯分析模型,根據需求不同提供個性化分析

                      擁有強大生信分析團隊,快速分析SNP芯片/全基因組測序獲得的SNP譜
                       

                      技術路線 
                       

                      分析內容 
                       

                      樣本類型 

                      不同品種、亞種、地方種/種質庫/混合家系/野生資源/半同胞家系/全同胞家系/野生資源
                       

                      Q1:如何解釋基因-變異-環境因素之間的相互作用關系?

                      A:解釋基因-變異-環境因素之間的相互作用關系需要使用GWAS對更多微效的與疾病關聯的基因變異進行研究。

                      Q2:大樣本研究中導致假陽性、假陰性結果出現的原因?

                      A:人群混雜(Population Stratification)是在大樣本研究中導致假陽性、假陰性結果出現的重要原因之一。使用分層分數法(Stratification-score approach)控制人群分層、運用統計分析手段控制人群混雜的影響、采用基于家系的關聯研究均能夠避免人群混雜對關聯結果分析的影響。
                       

                      同源多倍體芥菜的基因組序列及差異同源基因表達影響選擇的分析

                      The genome sequence of allopolyploid Brassica juncea and analysis of differential homoeolog gene expression influencing selection

                      研究背景

                      異源四倍體芥菜(AABB)屬于十字花科蕓薹屬,是重要經濟作物,主要包括菜用和油用芥菜兩大類群,種植范圍較廣,經濟價值較大。菜用芥菜主要分布在中國等東亞國家和地區,油用芥菜主要分布在印度等南亞國家和地區。芥菜是“禹氏三角”中重要的一員,由白菜和黑芥雜交后加倍而來,至少發生了三次古多倍化事件,因此非常具有研究價值。但是由于其為異源多倍體,相關的全基因組測序工作一直很難開展。來自浙江大學、北京百邁客等單位的團隊共同合作,利用最新的測序技術(PacBio+BioNano),成功的組裝出高質量的芥菜基因組圖譜,為進一步改良芥菜的農藝性狀提供了基礎,為多倍體物種遺傳育種提供了新的方向。同時,也從多角度論證了芥菜A亞基因組起源問題,揭示了多倍體亞基因組間同源基因表達與選擇機制。

                      研究結果

                      1、芥菜A亞基因組起源問題

                      芥菜的基因組是異源四倍體(AABB),在“禹氏三角”中由白菜(AA),黑芥(BB)雜交后加倍形成,在演化過程中變異類型非常豐富。問題是油用芥菜的AA和菜用芥菜的AA是來自同一個亞種,還是來自多個亞種呢,這個問題就是A亞基因組的起源問題。
                       
                      如上圖,a中對芥菜A、白菜A、甘藍型油菜A進行共線性分析,可以發現其是高度共線的。

                      我們對10個菜用的芥菜、7個油用的芥菜,5個甘藍型油菜基因組、27個白菜基因組(多亞種)進行了重測序分析,并繪制如上圖b中的進化樹。從b圖中可以看到芥菜全部聚在一起,沒有出現分散的情況,說明芥菜中A的基因組是來源于同一個亞種,屬于單系起源。

                      C圖中對同源物種和芥菜進行了進化樹構建,并計算了芥菜分化的具體時間為3-5萬年。

                      除了從群體的角度研究了芥菜亞基因組A起源問題,還從PCA聚類和Fixed SNP角度驗正了單系起源的結論。

                      2、基因表達的dominance現象

                      由于芥菜基因組是異源四倍體,也就是說基因組中存在兩套非常相似的亞基因組,那么在基因表達的過程中,位于兩套亞基因組上的等位基因的表達模式是怎么樣的呢,是一起表達,是相互抑制,還是一方占主導?
                       

                      通過計算等位基因的表達量,發現在不同的時期,不同組織之間,發現存在dominance基因,存在dominance的基因經受的選擇壓力大于Neutral基因(不存在dominance現象,功能非常重要,純化作用較強,不輕易突變),但是小于Subordinate基因(作用不重要,純化作用較小,易丟失)。

                      3、油用芥菜和菜用芥菜的選擇與分化

                      通過菜用和油用芥菜群體進行選擇清除分析,發現dominance的基因被篩選出來的比例較高,同時結合轉錄組數據,這部分基因在油用和菜用兩個群體中差異表達。同時通過上面的分析發現與硫苷,脂類代謝顯著相關并且存在dominance的基因組,這些基因在油用菜用群體中有各自獨特基因分型。


                       
                      參考文獻
                      The genome sequence of allopolyploid Brassica juncea and analysis of differential homoeolog gene expression influencing selection.
                       

                      Fst 分布圖橫坐標代表不同的染色體名稱,縱坐標代表相應染色體窗口內Fst 值,另外的兩條虛線代表兩種選擇閾值(top 5%或 1%)。


                      θπ 選擇消除分析圖 圖中橫坐標表示染色體位置,縱坐標反映核苷酸多態性水平。從圖中可以看出,在1 號染色體的不同位置,玉米的parviglumis 品種(綠線)、地方品種(紅線)和改良品種(藍線)的多態性水平。  


                      全基因組關聯分析結果注:左側為曼哈頓圖,為遺傳標記效應值即經 F 檢驗的全基因組P 值按染色體上物理位置排序圖,橫坐標為基因組坐標,縱坐標-log10P,P值越小關聯性越強,表現為縱坐標越大。 
                       GWAS 強關聯 SNP 位點功能注釋注:圖中紅線表示關聯最顯著的 SNP 位點(即P值最小的位點),藍線表示顯著關聯的閾值,綠色表示注釋的基因(對關聯最顯著 SNP位點兩側 50kb 范圍內的基因進行注釋)。  

                       GWAS 強關聯 SNP 位點功能注釋注:圖中紅線表示關聯最顯著的 SNP 位點(即P值最小的位點),藍線表示顯著關聯的閾值,綠色表示注釋的基因(對關聯最顯著 SNP位點兩側 50kb 范圍內的基因進行注釋)。

                       

                      單體型圖譜注:C 圖為曼哈頓圖,為遺傳標記效應值即經 F 檢驗的全基因組 P 值按染色體上物理位置排序圖, 橫坐標為基因組坐標,縱坐標-log10P,P 值越小關聯性越強,表現為縱坐標越大,紅色標記為顯著 性相關位點。D 和 E 圖分別為 C 圖中顯著性位點附近的單倍體型圖,上方為曼哈頓圖,下方為代表連鎖關系的 LD圖,顏色越深表示連鎖越緊密,而 E 圖中用黑色邊框標記出的范圍為 block 范圍。

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